111111111111111111111111111

解答：

在 2007年5月21日，英国《新英格兰医学杂志》发表了一篇由美国克利夫兰市两位统计学家撰写的“罗格列酮对心脏病风险的影响”的文章，这篇文章认为罗格列酮会增加心脏病的风险。

作为专业学术研究工作者，我们不同意这篇文章的观点，因为这篇文章所采用的证据和方法是不完整的，就连这篇文章的作者也承认有明显的局限性。

这篇文章的观点来自于对一些文献研究概要的荟萃分析，这在统计学上称之为整合文献分析（META-ANALYSIS），医学专业人士都知道，这种荟萃分析方法对于药品的疗效分析难以得出明确的结论，尤其是对于药品的不良反应和副作用，更难以得出明确的结论。因为上述文献研究概要中的每个研究的设计方案和研究目的都不相同，例如每个研究的参与患者人数和研究持续时间，参与患者类型以及治疗目的都不相同等等，因此，从这些各式各样文献研究概要中合并（荟萃）得到的数据，成分非常复杂并可能是相互矛盾的。

2007年5月21日 ，《新英格兰医学杂志》的发表的社论指出：“这篇文章的观点是在不完全的证据和方法的基础上得到的，这篇文章的结论可能受到随机误差（偶然事件）的影响，使结果出现偏差或不准确。在这种情况下，不能排除这篇文章观点的偶然性的可能。即使是这篇文章的作者本人也承认在证据和研究方法上存在着明显的局限性，在这篇文章的评审过程中，作者本人也适当地强调了其研究结果的脆弱性”。

2007年5月21日 ，全球最权威的药品政府监管机构美国食品药品监督管理局（FDA）发布公开声明指出：“FDA注意到了罗格列酮增加患者心脏病风险的报道。但是，其它来自罗格列酮长期大规模临床试验，包括已经公布和未公布的研究数据（例如RECORD中期分析、DREAM再次分析等），则提供了与此报道截然相反的证据。FDA对所有研究数据的分析正在进行之中。FDA并不证实罗格列酮增加患者心脏病风险，况且糖尿病患者从任何一种治疗转换为另外一种治疗本身就存在固有的风险。因此，FDA并不要求罗格列酮的生产厂家采取任何特殊的行动”。

2007年5月23日 ，英国最权威的医学杂志《柳叶刀》发表社论指出：“总而言之，罗格列酮是否增加心脏病的风险，美国食品药品监督管理局（FDA）、医生和患者都只能相信大规模临床试验的结果，在大规模临床试验的结果出来之前，不合理的阐释和过度引申解释一项文献荟萃分析（META-ANALYSIS）的观点，显得太不成熟，况且这篇文章的作者本人和《新英格兰医学杂志》的社论均已承认这篇文章的观点包含着重大的缺陷。大惊小怪、杞人忧天的大字标题和严正的声明只会在患者中引起不必要的恐慌，实质上对任何人也没有帮助”。

与荟萃分析不同，科学的、令人信服的结论必须依赖大规模的长期临床试验才能得到，任何统计学上的分析都不可能取代临床试验的结论。众所周知，国家政府机构批准一种药品的生产和上市销售，依据的是长期的临床试验结果，而绝不是仅仅依据几个统计学家在办公室内对一些文献进行简单分析。

自从罗格列酮在全球范围内上市销售以后，几项大规模的长期临床试验已经进行了很多年，直到目前为止，这几项临床试验的“独立安全监察委员会”并未提出对患者安全性的担忧。其中一些大规模的长期临床试验已经完成，其研究结论也已公开发表，例如，具有里程碑意义的ADOPT研究（糖尿病预后进展研究），该研究到目前为止，在世界范围内，是在2型糖尿病患者中进行的时间最长的临床试验之一，在长达6年的时间里对4300例患者就罗格列酮与其他传统糖尿病治疗药物在疗效和安全性上进行了直接的比较。

ADOPT研究的结论显示，服用罗格列酮的患者在心脏病上的综合风险与二甲双胍和磺酰脲类（格列本脲）这两种最常用于治疗2型糖尿病的药品相似，但更重要的是，ADOPT证实了罗格列酮与二甲双胍和磺酰脲类相比，可以更好地长期控制血糖，这是治疗糖尿病以避免长期并发症的主要目标。ADOPT研究的结论发表于《新英格兰医学杂志》。

在另一项被称为DREAM研究（罗格列酮预防糖尿病的评价试验）的大规模长期临床试验中，对5200多名具有2型糖尿病高危风险的准患者进行了3到5年跟踪的临床试验结论显示：与安慰剂相比，罗格列酮单药治疗不增加心脏病的风险。ADOPT研究的结论发表于《柳叶刀》。

2000年启动的RECORD研究（罗格列酮糖尿病血糖控制和心脏转归评价试验），是一项大规模长期临床试验，专门针对罗格列酮的心血管风险和利益进行的前瞻性研究，直到目前为止，负责监察该研究的“独立安全监察委员会”对受试患者进行了密切的监测，在其日常工作中，没有发现可致研究中断的心脏安全性风险。

此外，在对一家独立的美国疾病管理数据库进行的33,000名糖尿病患者的综合性分析结果显示，服用罗格列酮的患者中发生的心脏病风险与服用其他传统糖尿病治疗药物并没有不同。

所有数据表明，在心脏安全性方面，罗格列酮与其他传统糖尿病治疗药物是相似的。当合理使用罗格列酮时，我们对其安全性很有信心并且相信其显著的益处将持续超过任何治疗风险。

由于罗格列酮已显示能够比其他传统糖尿病治疗药物更持久地控制血糖，对于那些经常需要2至3种药物以帮助维持血糖控制的患者来说，罗格列酮是一个重要的治疗选择。2型糖尿病是一种慢性的、进行性并威胁生命的疾病，而且三分之二的糖尿病患者的病情在传统治疗模式下未得到有效控制。如果不能有效控制，糖尿病可导致心脏病，并且还是引起失明、肾病和截肢的主要原因。

以下是国内部分的权威专家针对《新英格兰医学杂志》这篇文章的发言评价。

中华内分泌协会副主任委员、中国人民解放军总医院内分泌科主任潘长玉： 21号发表的这篇《新英格兰医学杂志》的研究报告，由于采用的是荟萃分析的方法，不是质量很高的研究，入选标准不严格，样本量又比较少，作者也没有拿到原始资料，就拿文章做了分析，心脏病事件数和发病时间没有统计，发病也很可能跟药没关。因此，该研究有一定局限性，得出的结论比较肤浅和勉强。最科学和严格的调查药物安全和有效性的方法是针对该疾病患者进行大规模，长期的临床试验。以前进行的几千人样本量、长达几年的研究也没有这样一个结果。比如，ADOPT研究（糖尿病转归进展研究），该研究到目前为止是在2型糖尿病患者中进行的时间最长的临床研究之一，在最长达六年的时间里对4300名患者就罗格列酮和其他口服抗糖尿病药物在安全性和疗效方面进行了直接的比较。在另一项被称为DREAM的长期研究中，对5200多名具有2型糖尿病高危风险的准患者进行了3到5年的随访显示，与安慰剂相比，罗格列酮单药治疗也没有增加心血管风险。只有官方结论出来，问题才能得到进一步阐明。如果在我国没有出现心血管不良反应事件，没有必要草木皆兵。

中日友好医院内分泌科主任医师李光伟：从《新英格兰医学杂志》发表的原文来看，有几大疑点：这篇文章的作者也承认所引用的材料有很多缺陷，找不到原始资料；这篇文章荟萃分析（META-ANALYSIS）的所有研究的目的都不是针对心血管事件和心血管死亡的，标准也不知道，没有经过当地政府药审中心的评估，定义也不确切；研究周期都比较短，超过24周的就收进来了，例数都是200人、300人，还有几十个人的，没有一个是有统计学意义的。这篇文章荟萃分析的所有研究里，不知道病人是多长时间发生的心梗，第1年第5年发生心梗的严重性是不一样的。这篇文章得出的这种结果需要谨慎对待，价值不如大规模随机双盲长期的临床试验研究。不是让医生用不用药，而是针对FDA批准药品时，单独用试验室化验的指标是不够的。罗格列酮在国内没有严重的不良反应个案。除了能降血糖之外，罗格列酮还能对血脂、血浆游离脂肪酸，降血压、炎症反应都有好的影响。副作用能增加血容量，有心衰风险的人，慎用，这是在药品说明书中已经提到的。统计学家的看法，价值能有多大？

上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科主任医师罗邦尧：罗格列酮的使用量比较大，一因为纳入国家医保了，二因为有胰岛素抵抗的人，能够得到一些改善。不太理解为什么出了这样一个报告，前段时间还开了会，认为该药可能对心脏是有利的。

北京协和医院内分泌科副主任医师肖新华：这篇文章中对患者的观察时间不是特别长，很少超过1年的，但心血管事件是慢性的事件，1年内很难说，是多种因素引起的，应该研究有没有其他因素导致，应该进行严格的评审。罗格列酮正在逐渐取代传统降糖药，国内逐渐应用比较多，特别是最近有几个大的循证医学研究证实，罗格列酮的降糖效果也不错。到目前为止，还没有明确提出罗格列酮对心血管没有保护效应。以前进行了的几个研究都是独立于罗格列酮生产厂家之外的研究，均比这篇文章提供的证据要充分。

上海市药品不良反应监测中心副主任杜文民：罗格列酮是一种应用广泛、在上海的使用量也比较广泛的糖尿病用药，所以肯定会出现过一些不良反应的个案报告，比如说，头晕、胃肠道反应等症状，但总体数量不是太多，与罗格列酮说明书里标明的不良反应也相符。与这次罗格列酮增加心脏病风险的报道不同，上海市药品不良反应监测中心目前还没有接到罗格列酮对心脏损害的报告。罗格列酮会增加心脏病的风险，这只是一个研究结果，曾进行过的研究很多，有一个研究组织出来说好，或者不好，都是可能的，都是一家之言。对于正在使用罗格列酮的患者来说，如果盲目调药的话，血糖出现异常的可能性也会增加。

以上文献皆有案可稽，如有不明之处请咨询028-87840339。

成都恒瑞制药有限公司学术部

2007年5月28日