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| 胃肠动力药物市场分析及研发进展 一、我国胃肠动力药物市场情况 1．1总体市场需求 现代社会生活节奏加快、饮食结构改变等诸因素导致我国胃动力低下发病人群日益增多。据国内流行病专家调查发现，在胃肠专科门诊病人中，涉及胃动力问题的约占50％。据对全国十大城市用药调查分析推测，目前国内胃动力药约需20亿片，总体市场规模约3．5亿元。故开发胃肠动力药物具有广阔的市场潜力。 1．2胃肠动力药零售市场 我国胃肠动力药零售市场一直维持品牌单一的状况，吗丁啉占据了绝大部分份额。由于西安杨森制药公司对吗丁啉的长期到位宣传，以及西沙必利从零售市场的退出，致使该药成为胃肠动力药中唯一一个能登上全国零售市场销售前50位榜的产品。 1．3 胃肠动力药医院用药情况 胃肠动力药近几年在消化道药物医院用药金额中的比例逐年下降，1999年为11．86％、2000年降为9．18％，2001年降到了7．90％。这说明该类药已经从成熟期过渡到结构调整期，其市场规模受临床用药需求的调整变化逐步缩小。医院中使用的品种较零售市场多，三代胃肠动力药物皆有，且更新变化不大，但各品牌随药监政策和市场认知等因素呈现波动。 二、我国胃肠动力药物重点品种概况 药品名称 剂型 生产厂家 市场状况 甲氧氯普胺(又名胃 片剂、注射剂 上海医科大学红旗制药厂，大同市利群制药厂，上海市医药公司长乐药厂，杭州民生药厂，吉林市制药厂，江苏省丰县制药厂，金华双龙药厂，临汾市制药厂 1999年至2002年第一季度的医院市场销售金 复安，灭吐灵) 额均在1％左右，但其零售市场销售数量比例 第一代胃肠动力药 却达到了10％以上，仅次于吗丁啉和西沙必 利。虽然该药以低廉的价格满足了低端市场的 需要，但其导致中枢神经系统的副作用限制了 该药市场的进一步开拓。 多潘立酮(吗丁啉) 片剂，滴剂， 西安杨森制药公司连云港豪森制药公司，山西亚宝药业 本品由比利时杨森制药公司开发。我国于1991 第二代胃肠动力药 栓剂，混悬剂 年投产。该药医院销售金额逐年上升：1999年 为39．31％、2000年为43．63％、到2001增至 61．20％，2002年经一季度已达63．42％。 西沙必利 片剂，胶囊， 深圳海王药业，扬子江药业，西安杨森，新昌制药，江门制药厂，杭州德生医药公司，沈阳东宇药业，广西南宁邕江制药厂 该药由西安杨森制药有限公司于1993年引入 第三代胃肠动力药 干混悬剂 我国市场，1998、1999年均排在医院消化道用药 金额第四位。后因为出现严重不良反应，导致 其由零售药转为处方药，2000年医院市场份额 由1999年的59．94％下降到35．97％，2001年再 度下降到28．37％。 枸橼酸莫沙必利 片剂，散剂 山西亚宝药业，连云港豪森制药有限公司，成都康弘制药有限公司，成都大西南制药有限公司，山东鲁南制药厂 大日本制药株式会社开发，1998年首次在日本 第三代新型胃肠动力 上市。1999年，我国鲁南制药公司研制成功。 药 该品种2000年实现销售收入3167万元，占市场 份额的13．5％。加01年前三季度占全国胃动力 药市场份额的9．05％。 爱茂尔(溴米因) 注射剂 长春制药厂，哈尔滨制药三 胃肠动力药品种中唯一的注射用药。连续三年 厂，佳木斯医学院药厂，阳高县地方国营制药厂 的市场销售金额比例都在O．02~0．03％左右。 该品属于将要被临床淘汰的产品。 三、我国胃肠动力药物未来预测 产品国产化，新药上市和价格调整将成为左右国内胃肠动力药医院市场未来几年发展变化的主要因素。在医院市场不断下降的同时，胃肠动力药零售市场将会成为各厂商市场竞争的新战场。但有了新药，缺少显著疗效和到位宣传亦无法在竞争中取胜。 目前临床常用的胃肠动力药中，甲氧氯普胺中枢神经副作用较强。多潘立酮有轻度 中枢神经系统副作用。西沙必利可能产生心脏毒性而在一些国家被撤消。因此开发疗效好、安全性好、无多巴胺受体拮抗作用的新型胃肠动力药成为研制的热点。目前作用于5-HT4受体的枸橼酸莫沙必利能为医生和患者提供更多的选择，有广阔的市场前景。预计2005年该药将占国内胃肠动力药市场份额的69．7％。 四、胃肠动力药物的主要作用机制 近年来研究证实，胃肠动力障碍性疾病的发生可能与中枢神经系统(CNS)、自主神经系统(ANS)、肠肌间神经丛(ENS)、胃肠道平滑肌等的功能障碍有关。在不同的器官和结构中受体类型和分布的不同，成为胃肠动力药发挥药理作用的生理学基础。胃肠动力障碍性疾病的发生和治疗不能截然地归纳于某一种机制的异常，理想的胃肠动力药应能纠正与症状有关的动力异常并恢复正常的运动功能，而不产生系统不良反应。但目前尚缺乏能全面调节所有临床症状的胃肠动力药。 五、国外胃肠动力药物的研发进展 5．1 已上市的胃肠动力药物进展状况 表2已上市的胃肠动力药物研发简表 开发商 普通名 治疗类别 研发状况 雅培公司Abbott Levosulpiride 多巴胺拮抗剂 1988年在意大利首次上市 Almirall-Prodesffarma Cintapride 5－HT激动剂 本品为取代的苯甲酰胺，能增加5-羟色胺能在肠肌丛的传递， 1990年在西班牙上市治疗食管反流疾病和胃排空延迟。 Almirall-Prodesarma Clebopride 多巴胺拮抗剂 1979年在西班牙首次上市，作为止吐及胃动力药。 Nastech Metocloprmide(甲氧氯普胺) 多巴胺D1和D2受体拮抗剂 1961年合成并应用于临床。但对中枢多巴胺受体的拮抗作用致 使产生锥体外系不良反应。该药在国外上市了鼻喷雾剂，还开 发有24小时控释剂，用于治疗食欲缺乏、胀满。赛诺菲公司于 1994年首次在法国上市甲氧氯普胺／乙酰赖氨酸复方，作为治疗 偏头痛的一线治疗药。该复方治疗恶心和呕吐强于舒马曲坦， 治疗头痛的疗效与舒马曲坦相当。甲氧氯普胺／萘普生复方用 于治疗偏头痛处于Ⅲ期临床试验。 比利时杨森公司 Domperidone 多巴胺D2受体拮抗剂 应用常规剂量时不良反应的发生率不到7％，不影响中枢神经系 Janssen (多潘立酮) 统的多巴胺受体，无锥体外系不良反应。但该药同时应用大剂 量中和胃酸的药物或较强的抑{融胃酸分泌的药物会影响其吸 收。由于肠壁的代谢和肝脏的首过效应，多潘立酮的口服生物 利用度很低，仅为13％一17％。国外现上市了口服崩解片。多 潘立酮/扑热息痛的复方制剂已在国外上市，用于治疗中至重度 的偏头痛。 比利时杨森公司 Cisapride 5－HT4受体激动剂 1988年首次上市。西沙必利通过对5一HT不同受体的多重作用 Janssen (西沙必利) 苯甲酰胺类 来实现其促动力作用。促胃肠动力作用极强，疗效显著。但从 1996年开始出现心脏毒性的报道，其原因是它能阻断HERG基 因调控的钾离子通道。FDA在1998年已经发出用药警告，2000 修正了它的说明书。2000年7月起该药在英国、美国和加拿大 被停用。这对该公司是个打击，因为该产品1999年世界范围的 销售额为9．50亿美元，其中一半是在美国。在法国，尽管对该 药有一定限制，但仍允许该药继续用于儿科。 雅培公司 Itopide 胆碱酯酶抑制剂和多巴胺D2受体拮抗剂 1995年在日本首次上市。本品通过阻断多巴胺D2受体和抑制 Abbott (伊托必利) 乙酰胆碱酯酶括性两方面的机制，从而发挥促胃肠动力作用。 与甲氧氯普胺和多潘立酮相比，本品较少进入脑内。该药在30 倍于西沙必利的剂量下，不导致Q—T问期延长和室性心律失 常。其主要优点是全胃肠道促动力作用、无锥体外系副作用。 本品剂型为分散片，可明显缩短药物的起效时间，迅速缓解患者 症状。 日本Dainippon公司 Mosapride 5－HT4受体激烈剂 1998年在日本首次上市，2001年的销售额达150亿日元。与同 (莫沙必利) 苯甲酰胺类 类5一HT4受体激动剂相比，本品对5一HT4受体有极强的选择 性，是一种全胃肠动力药。它的胃肠动力机制同西沙必利相似， 不同的是该药选择性地作用于上消化道，促进胃窦的动力，而对 结肠无作用。因此莫沙必利出现胃肠道亢进引起的腹痛、腹泻 不良反应较少。虽然莫沙必利与西沙必利结构相似，但无心肌 的毒性。本品2001年在中国上市，2002年在韩国上市。 Novartis Octreotide 生长抑素 曾用于治疗进行性全身性硬化症(PSS)引起的胃肠动力障碍，但 (奥曲肽) 应用途径(皮下和静脉注射)的不方便和昂贵的费用，限制．了临 床应用。口服制剂在研究中。 5．2世界临床开发中的胃肠道动力药物品种汇总 表3临床开发中的胃肠道动力药物进展的状况简表 开发商 普通名 世界状态 治疗类别 研发状况说明 Ajinomoto AJG-049 I期 改善胃动力，不良反应少。 (日本) 雅培公司 AU－130 I期 5－HT4激动剂 本品通过刺激胆碱能通道间接活性5HT－4受体。 （Abbott） 雅培公司 AU－228 I期 5－HT4激动剂 本品是口服药物AU－130的2－甲氧乙基酯，治疗便秘。 （Abbott） 日本中外制药 Mit.ncinal fumarate II期 胃动素激动剂 本品是酸稳定的红霉素衍生物，治疗胃食管反流，胃轻 Chugai (GM-611) 瘫和消化不良的适应症在收到FDA驳回后，已重新开 始在美国进行工期临床研究。本品治疗胃轻瘫的I期 榴床研究在日本已经完成。 日本三菱制药 MKC－733 II期 5－HT3激动剂 治疗胃食管反流，消化不良和便秘。 Mitsubishi 日本卫材 E-3620 II期 5－HT3拮抗剂/5-HT4激动剂 治疗消化不良，呕吐，肠易激综合症，胃食管反流。剂型 （Eisai） 为口服片剂。 日本Zeriawcng Z－338 II期 毒蕈碱M1/M2拮抗剂 治疗功能性消化不良、食管反流、肠易激综合症、便秘 等。本品在习本的I期临床研究已结束，在美国的Ⅱ期 临床试验已开始。本品在欧洲治疗功能性消化不良的 Ⅱ期临床试验即将结束。分析家预测该药在海外的销 售额将达300亿日元，在日本为100亿日元。 Sanofi- 扎考必利 III期 5－HT3拮抗剂/5－HT4激动剂 止吐及促进胃排空 Synthelabo zacopride 苯甲酰胺类 Pfizer Fedotozine 提交新药申请 阿片肽K受体激动剂 可阻断胃肠道传入神经，抑制肠道扩张，减轻腹痛等症 (非多托秦) 状。临床上治疗功能性消化不良和功能性腹痛，疗效较 好，但对肠应激综合症的疗效不佳。 Johnson&Johnson R-149524 II期临床中止 治疗糖尿性胃轻瘫，疗效不明显。 Johnson&Johnson公司 Prucalopride III期中止 5－HT4受体激动剂，苯并咪唑类 本品选择性地作用于结肠ENS的5－HT4受体，增加胆 （普卡必利） 碱能神经递质的释放，刺激结肠巨大收缩，促进近端结 肠的排空。然而该药在2001年的Ⅲ期临床试验因疗效 不显著而被中止。 Kyowa Hakko KW-5092 中止 乙酰胆碱释放刺激剂吲哚烷基胺类 临床主要用于便秘型肠易激综合症，也可用于食管反流 性疾病和功能性消化不良，但由于其疗效不能超过现有 药物以及其他正在开发中的药物，因而目前已中止开 发。 Takeda Idremcinal(KM－574) 中止 非肽类胃动素受体激动剂 本品是为红霉素衍生物，能增强胃窦的动力，但能使心 脏的Qr间期延长。与其它大环内酯类药物合用时(如 克拉霉素)对CYP3A4同工酶有抑制作用。目前本品已 在国外中止开发。 Alizyme Renzapride 中止 5－HT3拮抗剂/5－HT4激动剂 治疗胃反流疾病的Ⅱb期临床试验被中止。治疗便秘 苯甲酰胺类 型肠易激综合症处于Ⅱ期临床试验。 摘自《上海医药情报研究》2003.4. |
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