西替利嗪基础研究进展
（一）西替利嗪对炎性反应介质的调控作用研究 Clin Exp Allergy 1998 Jan;28(1):101-9 Cetirizine and hydrocortisone differentially regulate ICAM-1 expression and chemokine release in cultured human keratinocytes. Albanesi C, Pastore S, Fanales-Belasio E, Girolomoni G Laboratory of Immunology, Istituto Dermopatico dell'Immacolata, IRCCS, Rome, Italy. 摘要：西替利嗪是H1受体拮抗剂，通过抑制白细胞聚集和激活，降低粘膜上皮细胞的ICAM-1表达而具有抗炎性反应特性。尚没有针对西替利嗪对皮肤角质细胞的抗炎活性研究。目的：比较西替利嗪和氢化可的松对抗IFNgamma对角质细胞的激活作用。并检测了免疫调节膜分子和促活物质的释放。方法：角质细胞培养来自于健康供体的正常皮肤的角质细胞，用IFNγ（100-500U/ml）在有或无西替利嗪（10（-3）-10（3）microM）或氢化可的松（10（-3）-10（2）microM）的情况下激活，并检测ICAM-1，HLA-DR，MHC class I和CD40的表达以及RANTES，IL-8，MCP-1和GM-CSF的释放。结果：西替利嗪在高浓度时（（10（2）-10（3）microM）显著抑制INFγ诱导的膜ICAM-1,HLA-DR和MHC class I的表达，但对CD40表达无效。与之相反，氢化可的松（10（2）microM）增强了IFNγ诱导的膜ICMA-1表达，降低HLA-DR表达，而不影响MHC class I和CD40的表达。西替利嗪高剂量减低，而氢化可的松增加IFNγ处理的角质细胞上清液中的可溶ICAM-1水平。相应的西替利嗪和氢化可的松对ICMA-1的抑制和刺激作用在mRNA水平也得到证实。最后，西替利嗪而非氢化可的松抑制了IFNγ刺激的角质细胞的MCP-1和RANTES释放。相反地，氢化可的松，而非西替利嗪，减低了GM-CSF和IL-8的释放。结论：研究结果显示西替利嗪可以阻断IFNγ诱导的角质细胞激活，而对TH1细胞介导的免疫反应发挥重要的调节作用。
Allergy 1997 Oct;52(10):1022-5 Reduction of soluble ICAM-1 levels in nasal secretion by H1-blockers in seasonal allergic rhinitis. Campbell A, Chanal I, Czarlewski W, Michel FB, Bousquet J Service des Maladies Respiratoires Hopital Arnaud de Villeneuve, Montpellier, France. 摘要：ICAM-1是一种膜转移糖蛋白，在免疫和炎症反应中促进黏附，在变态反应性鼻炎患者的鼻粘膜上皮细胞中的含量增加。氯雷他定，H1受体拮抗剂，在体外发现可减低ICAM-1在鼻粘膜上皮细胞的表达。采用双盲、平行对照试验研究，在花粉季节比较两种H1受体拮抗剂西替利嗪（10mg OD）和氯雷他定（10mg OD） 对鼻腔分泌物中可溶性ICAM-1的释放的影响。一组不用药的患者作为对照组。在治疗前和治疗后2周时用酶联免疫方法测定sICAM-1。在药物治疗组中症状得到显著改善,sICAM-1水平在对照组无改变，在西替利嗪和氯雷他定治疗组得到显著下降（p<0.015）。研究显示，西替利嗪和氯雷他定两个H1受体拮抗剂在花粉季节对鼻腔分泌物中的sICAM-1的释放具有相似的作用。
Ann Allergy Asthma Immunol 1997 Jun;78(6):581-5 Inhibitory effect of cetirizine on cytokine-enhanced in vitro eosinophil survival. Sedgwick JB, Busse WW Department of Medicine, University of Wisconsin, Madison, USA. 背景：西替利嗪在体内能抑制变应原刺激后嗜酸性细胞向炎症反应部位的移动，在体外能抑制嗜酸性细胞的趋化和粘附。因为嗜酸性细胞在哮喘和变态反应性疾病的病理生理学中具有重要的作用，西替利嗪对嗜酸性细胞的作用可能是其对变态反应性疾病的治疗效应中的一个重要机理。目的：确定西替利嗪在体内对嗜酸性细胞的存活的作用。方法：用从变态反应性鼻炎患者分离出的嗜酸性细胞，细胞在体外用培养基培养48-72小时，培养基中含西替利嗪或dexamethasone，IL-5，IL-3或GM-CSF, 评估嗜酸性细胞的存活情况。结果：在有IL-5，但无GM-CSF或IL-3时，100microM 西替利嗪在48-72小时显著抑制了嗜酸性细胞的存活；这种抑制的强度依赖于细胞的密集度。虽然西替利嗪显著地抑制了嗜酸性细胞的存活，但并没有dexamethasone的抑制强度大。结论：尽管在体外试验中西替利嗪的浓度要求很高，但西替利嗪可能在体内通过抑制IL-5依赖的嗜酸性细胞的存活而对呼吸道炎性反应起效。
Ann Allergy Asthma Immunol 1996 Oct;77(4):310-8 Effect of cetirizine on antigen-induced tracheal contraction of passively sensitized guinea pigs. Dobashi K, Iizuka K, Houjou S, Sakai H, Watanabe K, Mori M, Nakazawa T First Department of Internal Medicine, Gunma University, School of Medicine, Japan. 背景：盐酸西替利嗪是一种强力 H1受体拮抗剂，用做抗变态反应治疗药物。目的：研究在体外西替利嗪的抗变态反应效果和机理。方法：我们研究了西替利嗪对豚鼠变应原诱导的支气管痉挛和变应原诱导的肺组织中的化学介质的释放。测量了IgE致敏的肥大细胞MC/9中的Ca2+的流动。结果：西替利嗪抑制了变应原诱导的豚鼠支气管痉挛，并呈现剂量依赖关系。另一种H1受体拮抗剂Pyrilamine,延迟了这种痉挛，但未改变痉挛的最大幅度。西替利嗪在3microM时也抑制了变应原诱导的豚鼠肺组织中的组胺、LTD4和LTE4的释放。进一步看，它抑制了变应原诱导的MC/9肥大细胞的Ca2+增加，而pyrilamine无此作用。结论：研究显示西替利嗪的抗变态反应作用机制之一为抑制炎性介质的释放，其结果至少部分地被肥大细胞中Ca2+的转移和流入所调节。
Allergol Immunopathol (Madr) 1996 Jul-Aug;24(4):177-83 Antiallergic properties of antihistamines. Negro-Alvarez JM, Funes E, Garcia Canovas A, Hernandez J, Garcia-Selles FJ, Pagan JA, Lopez-Sanchez JD Allergology Section, H. U. Virgen de la Arrixaca, El Palmar, Murcia. 摘要:组胺是变态反应的主要介质,组胺H1受体拮抗剂有效治疗各种变态反应性疾病在临床上已经使用多年。变态反应的病理学非常复杂，不仅涉及组胺和肥大细胞产生的类胰蛋白酶，而且涉及嗜酸性细胞和中性白细胞产生的介质、细胞因子、以及细胞间的粘附分子（ICAM-1）。 已经有一系列的体内和体外研究，针对抗组胺药物对变态反应原诱导的皮肤和粘膜炎性反应过程的抑制作用。在体外研究显示，高浓度的二代抗组胺药物能阻断嗜碱性细胞和肥大细胞的炎性介质的释放，减低上皮细胞的ICMA-1的表达。体内研究也显示出二代药物对变态反应原诱导的炎性反应的良好效果；口服和鼻内用药均减轻了鼻炎症状和炎性细胞的循环。对变应原刺激后的分泌物和组织分析发现，抗组胺药物干扰了介质释放，炎性细胞的循环受到二代抗组胺药物的干扰，提示这些药物可能抑制了细胞粘附和移动。这篇文章对抗组胺药物的可得到的抗变态反应人体数据进行了综述。
Int Arch Allergy Immunol 1996 May;110(1):52-6 Cetirizine exerts anti-inflammatory effects on human neutrophils. Koller M, Hilger RA, Rihoux JP, Konig W Medizinische Mikrobiologie und Immunologie, AG Infektabwehrmechanismen, Ruhr-Universitat Bochum, Germany. 摘要：Leukotrienes是一种在急性和慢性炎症和变态反应性炎症过程中的脂类调节因子。西替利嗪是一种治疗变态反应症状的H1受体拮抗剂。我们分析了西替利嗪对外周血中中性白细胞被刺激后的Leukotriene B4(LTB4)结构的影响。分析用不同的刺激物刺激后的炎性反应介质：the Ca ionophore A23187(旁路膜转移信号成分)；细菌肽甲酰基-蛋氨酸-亮氨酸-苯基丙氨酸(fMlP,通过它与GTP蛋白（G蛋白）结合受体结合从而激活细胞)，氟化钠（NaF,它可直接激活G蛋白）。细胞用西替利嗪处理后，随后用fMLP或NaF刺激中性白细胞产生的LTB4数量显著下降，与用Ca ionophore刺激后的效果相反。数据显示西替利嗪具有H1受体拮抗之外的其他抗炎性作用。
Int Arch Allergy Immunol 1996 Mar;109(3):272-6 Cetirizine reduces ICAM-I on epithelial cells during nasal minimal persistent inflammation in asymptomatic children with mite-allergic asthma. Fasce L, Ciprandi G, Pronzato C, Cozzani S, Tosca MA, Grimaldi I, Canonica GW First Pediatric Clinic, Institute G. Gaslini, Genoa, Italy. 摘要：最近的研究显示对虫螨过敏的人即使在无症状期也表现出粘膜的炎性反应。这种情形主要的特点为炎性细胞（嗜酸性细胞和中性白细胞）浸润和上皮细胞的ICAM-1的表达。由于这种炎症与自然状况下的变应原暴露的关系，被称为“最低持续性炎症”（MPI）。ICAM-1（或CD54）在上皮细胞的表达与下面几个因素有关：（1）健康人和花粉期外的花粉过敏患者的这种分子不表达；（2）ICAM-1是LFA-1（an integrin expressed on granulocytes）的相关配体;（3）ICAM-1也是鼻病毒的受体。众所周知，病毒感染先于哮喘发作；这种关系在虫螨过敏患者中表现得更突出。西替利嗪能减低炎性细胞浸润和变态反应刺激导致的ICAM-1的表达。本研究的目的是评估对20例虫螨过敏的儿童（5-14岁）的MPI的效果。所有患儿均患有轻度哮喘，9例还伴有鼻炎（处于无症状期，因此有2个月未进行治疗）。研究采用双盲、随机安慰剂对照，服用西替利嗪和安慰剂15天。在研究开始和结束时，进行鼻腔刮除术以评估炎性细胞浸润（嗜酸性细胞、中性白细胞）和上皮细胞的ICAM-1的表达。西替利嗪治疗组患儿显示出对ICAM-1表达的显著减低或完全消除（p<0.002），以及与安慰剂相比，炎性细胞记数减少的倾向。结论，西替利嗪可能在变态反应性患儿延长治疗中显示出较好的效果，包括缩短临床症状期，预防可能的发作和鼻病毒感染。
Clin Exp Allergy 1995 Aug;25(8):729-36 Leukotriene B4 production by blood neutrophils in allergic rhinitis--effects of cetirizine. Cheria-Sammari S, Aloui R, Gormand F, Chabannes B, Gallet H, Grosclaude M, Melac M, Rihoux JP, Perrin-Fayolle M, Lagarde M, et al Centre Hospitalier Lyon-Sud, Laboratoire D'Immuno-allergologie, Unite INSERM U352, Pierre-Benite, France. 背景：变态反应迟发期的粘膜炎症涉及到细胞因子、细胞黏附分子和具有趋化作用的炎性介质（如LTB4）。我们已事先观察到变态反应性鼻炎患者中性白细胞LTB4的增加，并讨论了粒细胞巨嗜细胞集落刺激因子（GM-CSF）在其中的作用。一些抗组胺药物显示出减少中性白细胞所产生的leukotrienes的作用。目的：第一步，我们在体内和体外研究中评估了西替利嗪对变态反应性疾病患者和健康人的血中性白细胞产生LTB4的影响。第二步，我们研究了在体外西替利嗪对健康人中性白细胞在GM-CSF条件下产生LTB4的影响。方法：用HPLC 方法测量患者和健康人来源的静脉血中的中性白细胞和LTB4。结果：体内研究中，西替利嗪减低了变态反应性鼻炎患者中中性白细胞产生的LTB4，这种减少LTB4的效应在体外用10（-8）--10（-6）西替利嗪也得到证实。然而，对GM-CSF条件下的中性白细胞却无作用。结论：因为LTB4是一种趋化因子，西替利嗪能通过抑制中性白细胞的LTB4的产生而对炎性细胞的循环产生影响。
J Allergy Clin Immunol 1995 May;95(5 Pt 1):979-86 Cetirizine inhibits the in vitro and ex vivo chemotactic response of T lymphocytes and monocytes. Jinquan T, Reimert CM, Deleuran B, Zachariae C, Simonsen C, Thestrup-Pedersen K Department of Dermatology, Marselisborg Hospital, Aarhus C., Denmark. 摘要：我们研究了非镇静抗组胺药盐酸西替利嗪在体外对人外周血中淋巴细胞的趋化性的影响。我们观察到西替利嗪0.25mg/ml在体外明显地抑制了单核细胞对甲缩醛蛋氨酰丙氨酰苯基丙氨酸和LTB4的趋化性。高浓度西替利嗪（1.0-2.5mg/ml）完全抑制了单核细胞的趋化性而没有影响细胞功能。T淋巴细胞的移动也受到减弱但未完全消除。Pyrilamine(mepyramine)在等分子浓度时没有这种抑制作用。根据体外观察结果，我们将研究扩大到测量单核细胞和T淋巴细胞的趋化性，在开放试验中，有4个健康自愿者和6个异位性皮炎患者服用了西替利嗪10mg和20mg，服用3天。我们观察到体内单核细胞和T淋巴细胞对甲缩醛蛋氨酰丙氨酰苯基丙氨酸和LTB4的趋化性减低，但未影响血细胞记数。这个结果在双盲安慰剂对照的研究中得到证实，研究对象为16位健康自愿者和14位异位性皮炎患者，体内单核细胞趋化性在西替利嗪治疗期间被减低或完全消除。在治疗的7天期间，嗜酸性细胞产生的两种蛋白颗粒（嗜酸性蛋白P和嗜酸性蛋白X）的血浆浓度没有变化。结果显示盐酸西替利嗪对单核细胞和T淋巴细胞在体外和体内的趋化具有抑制效应。我们的观察支持在临床观察中盐酸西替利嗪具有除H1受体阻断作用以外的抗炎性反应效应。
J Allergy Clin Immunol 1995 Feb;95(2):612-21 Cetirizine reduces inflammatory cell recruitment and ICAM-1 (or CD54) expression on conjunctival epithelium in both early- and late-phase reactions after allergen-specific challenge. Ciprandi G, Buscaglia S, Pesce G, Passalacqua G, Rihoux JP, Bagnasco M, Canonica GW Department of Internal Medicine, University of Genoa, Italy. 背景：特异的变态反应原结膜刺激（ASCC）是一种安全和可重复的变态反应性结膜炎实验模型，也是一种评估变态反应性疾病治疗药物的有效性和可能的机制的工具。目的：评估西替利嗪对12位变应原刺激产生的鼻结膜炎患者的保护作用。方法：ASCC刺激后，患者被随机分入两组：一组给予西替利嗪口服10mg每日2次；一组给予安慰剂；共3.5天。在基线、30分钟（上皮细胞早期反应，EPR）、6小时、24小时（变态反应迟发期，LPR）、治疗前和治疗结束时进行临床评估（发痒、充血、流泪、和眼睑肿胀）和细胞学评估（结膜刮除物中的炎性细胞记数、上皮细胞的细胞间粘附分子（ICAM-1/CD54）的表达）。结果：与安慰剂相比，西替利嗪显著降低了EPR期间临床症状和炎性细胞总数。在LPR期间，临床症状和炎性细胞循环也得到显著抑制。嗜酸性细胞和中性白细胞数在EPR和LPR中均被降低。ICAM-1/CD54的表达在EPR和LPR期间均被西替利嗪减低。结论：研究显示西替利嗪对ASCC诱导的模型中对临床表现和EPR及LPR期间的细胞学表现（包括ICAM-1/CD54在上皮细胞的表达）均具有明显的保护效应。
Br J Dermatol 1998 May;138(5):806-14 Effects of H1 antagonists on the cutaneous vascular response to histamine and bradykinin: a study using scanning laser Doppler imaging. Clough GF, Bennett AR, Church MK Immunopharmacology Group, University of Southampton, Southampton General Hospital, U.K. gfc1@soton.ac.uk 摘要：组胺在很多皮肤变态反应中均涉及到的皮肤风团和红斑反应中起到很重要的作用。它具有对血管的直接效应，舒张血管和增强微血管的通透性以及导致更广范围的神经原性的红斑反应。对这些反应的测定和其中的介质作用机制的研究受到缺乏适宜的技术的限制。我们使用了两种较新的技术，多谱勒激光扫描（LDI）和皮肤微透析方法来测量皮内注射组胺或缓激肽后的皮肤血流的改变及风团和红斑中的组胺释放。这种测量在使用或不使用H1受体拮抗剂西替利嗪和氯雷他定时均进行。用LDI对炎性反应的扫描发现在组胺（1-3mumol/L）和缓激肽（1mumol/L）皮内注射后的发展阶段和稳定阶段，炎性反应明显不同。对组胺和缓激肽的风团和红斑反应的发展被西替利嗪而非氯雷他定显著减轻。西替利嗪使组胺诱导的红斑面积降低57±4%（n=10,p<0.001），风团面积降低73±11%（p<0.009）。对缓激肽诱导的炎性反应表现出相似的效果，风团降低60±16%（P<0.02）,红斑降低61±4%（p<0.005）。用微透析测量皮肤中的组胺浓度，在6个观察对象中，证实注射组胺后从风团中收集的透析液中的组胺水平升高到310±16nmol/L。在一些观察对象中，注射缓激肽后组胺水平也升高了（147±46nmol/L,范围18-336）。在组胺和缓激肽注射后的红斑中的透析液中的组胺浓度也有轻度增加。在未受刺激的皮肤的透析液中的组胺浓度为4.19±0.75nmol/L。这些数据揭示用LDI扫描时发现对不同的介质皮肤反应不同。证实了在注射组胺和缓激肽后，组胺是在风团而非红斑内进行释放，其引起的水肿性风团和神经反应性红斑能被西替利嗪所降低的程度强于被氯雷他定所降低的程度。
Br J Dermatol 1994 Jul;131(1):78-84 Characterization and analysis of skin wealing by computerized non-linear regression. Sharpe GR, Shuster S Dermatology Unit, University of Liverpool, U.K. 摘要：风团是组胺以及其他炎性介质导致的皮肤反应。风团在慢性荨麻疹中可自发性地出现，在划痕性荨麻疹中可由于摩擦压力产生。我们提出了一种用非线性回归分析人体皮肤风团的改良方法。方法的特点为快速，而且非线性回归可以反应”反应曲线”的全部特征。这种非线性回归方法是一种分析荨麻疹、血管活性物质的效应和治疗效果的快速有效的方法。 |